迄今為止，各類(lèi)眼底變性疾病，包括Leber先天性黑朦、視網(wǎng)膜色素變性等可謂眼科里治療最為棘手的一類(lèi)疾病。鑒于變性類(lèi)疾病多由基因變異造成，傳統上來(lái)講只能觀(guān)察，一些對癥治療效果微乎其微。近十年來(lái)基因替代療法及編輯技術(shù)的一系列進(jìn)展突破，特別是2012年CRISPR系統應用以來(lái)，基因治療的臨床前試驗和臨床試驗正如火如荼的開(kāi)展，至今方興未艾。2017年12月19日，FDA正式批準了治療RPE65基因突變所導致的Leber先天性黑朦2型(LCA2)疾病的藥物L(fēng)uxturna。這是第一個(gè)通過(guò)彌補基因缺陷達到治療目的的基因治療藥物。
敢為人先
基因治療的新進(jìn)展
美國的眼科學(xué)者于1997-1998年左右，率先發(fā)現了RPE65蛋白—視網(wǎng)膜色素上皮細胞RPE上一個(gè)非常重要的酶，并在隨后的幾年里逐步弄清了它在視網(wǎng)膜中的作用。人眼視網(wǎng)膜如傳統照相機的底片，底片上的光敏物質(zhì)感光后發(fā)生化學(xué)反應，經(jīng)過(guò)一系列的顯影定影后獲得圖片。人的感光物質(zhì)即為視紫紅質(zhì)，由視黃醛(色基團)和視蛋白構成。光線(xiàn)照射后，色基團吸收一個(gè)光子后其構型發(fā)生改變，繼而引起一系列光傳導變化，最終導致視細胞膜上離子通道的關(guān)閉，產(chǎn)生膜內外電位差，從而使光信號變成生物電訊號，形成的視訊號再經(jīng)過(guò)雙極細胞和神經(jīng)節細胞及其軸突形成的視神經(jīng)傳入大腦皮質(zhì)枕葉的視中樞形成視覺(jué)。但是人的視網(wǎng)膜不像傳統底片一樣只能使用一次。還有一個(gè)視循環(huán)系統，可以通過(guò)一系列酶的作用后把這個(gè)構型改變的色基團再復原為原來(lái)的結構，使視網(wǎng)膜的感光物質(zhì)視紫紅質(zhì)可以循環(huán)使用。RPE65是視循環(huán)中一個(gè)重要的酶。它的存在使視紫紅質(zhì)的分解、再生成循環(huán)，使人眼持續感光成為可能。RPE65突變的病人，其功能無(wú)法正常發(fā)揮作用，視紫紅質(zhì)耗竭后不能再生成，從而導致嚴重的視力問(wèn)題。
有鑒于此，科學(xué)家們先后在實(shí)驗狗和小鼠動(dòng)物模型上進(jìn)行了臨床前試驗，通過(guò)視網(wǎng)膜下腔注射腺相關(guān)病毒載體AAV將RPE65基因轉入視網(wǎng)膜色素上皮細胞，恢復了RPE和感光物質(zhì)視紫紅質(zhì)，使狗和小鼠的視功能得到了恢復，這也是人體試驗開(kāi)展前的相關(guān)動(dòng)物試驗基礎。自2008年至2017年，基因治療LCA2的I ~III期臨床試驗先后開(kāi)展，并于2018年12月通過(guò)FDA批準正式上市。
存在挑戰
基因治療長(cháng)期療效和安全性尚需觀(guān)察
雖然基因治療藥物已被批準應用，Luxturna獲得FDA專(zhuān)家委員會(huì )16位委員的一致贊揚，但這并不代表沒(méi)有風(fēng)險存在，其藥物的長(cháng)期安全性和有效性并沒(méi)有得到完全的確認。
首先，是治療的安全性。視網(wǎng)膜疾病多與視網(wǎng)膜色素上皮細胞和視細胞有關(guān)，通過(guò)視網(wǎng)膜下腔注射才能轉染、治療這類(lèi)疾病的發(fā)病細胞。視網(wǎng)膜下腔注射可能造成人為的部分視網(wǎng)膜脫離。另外，包括基因治療藥物本身造成的抗原抗體反應等，均需予以關(guān)注。
其次，在治療的有效性方面?；蛑委煂τ谠缙诓±?，視細胞存在數量較多的時(shí)候療效較好;對于晚期患者其后續結果、尤其是長(cháng)期效果，對于視細胞大部分已喪失處于終末期的病人效果如何，尤其是長(cháng)期效果，尚需進(jìn)一步觀(guān)察與隨訪(fǎng)。
充滿(mǎn)希望
基因治療在中國的前景
中國身為世界人口最多的國家，有海量的眼底變性病人樣本，開(kāi)展基因治療非常有前景，可以幫助到大量的病人。但限于經(jīng)濟條件或者其他各方面原因，中國的基因檢測開(kāi)展時(shí)間比較晚，中國約有90%以上的遺傳性視網(wǎng)膜疾病病人并沒(méi)有進(jìn)行相關(guān)基因診斷，有明確基因診斷的患者數量約為國外的幾十分之一，較國外要落后大約十年的時(shí)間?；蛑委煹幕A是基因診斷。沒(méi)有明確的基因診斷，相應的基因治療就無(wú)從談起。龐教授談道：“我回國后最希望的就是在中國能盡快協(xié)助病人進(jìn)行基因診斷，同時(shí)建立起合理、優(yōu)化的病人收集平臺、藥物研發(fā)平臺和臨床試驗平臺。”
最后，龐教授充滿(mǎn)信心的說(shuō)：總之，基因治療在眼科學(xué)特別是視網(wǎng)膜遺傳病領(lǐng)域大有希望，盡管道路曲折，但前途是光明的!
